Принципиально новая антивозрастная серия средств ухода на основе вещества: Метиленовый синий с Апоцинином.

NOBELbad Технологии и препараты для долголетия

БЕЗ ПАРАБЕНОВ И ВРЕДНЫХ КОНСЕРВАНТОВ!

На прилавках можно найти тысячи косметических препаратов, которые позицианируются как антивозрастные, но в реальности это не так. Представляем принципиально новую линию косметики, в которой используется уникальное вещество – метиленовый синий (МС) благодаря которому проявляется антивозрастное действие крема и не только замедляется скорость старения кожи, но обращаются признаки старения вспять.

КРАТКАЯ ПРЕЗЕНТАЦИЯ ДЛЯ КОСМЕТОЛОГОВ И ПОТРЕБИТЕЛЕЙ

Протеомное картирование групп генов отражающих биологический возраст кожи и уровень конечных продуктов гликирования (КПГ) до и после применения активных компонентов, которые являются “ядром” косметической композиции, а также гистологическое исследование фибробластов показывает, что после применения от 4-х недель до 6 месяцев происходит реверсивный сдвиг показателей биологического возраста (омоложение) кожи.

Кроме того отмечено достоверное увеличение толщины дермы за счет увеличения синтеза коллагена и количественного увеличения фибробластов.

Базовая научная публикация, где подробно описаны механизмы действия метиленового синего на кожу:

www.nature.com/articles/s41598-017-02419-3

Для проникновения сквозь базальный слой дермы (барьерные функции кожи) рассматриваются разные способы, в том числе и “физические методы” на которых основано действие МВ.

www.cell.com/trends/biotechnology/fulltext/S0167-7799(20)30207-9?

В апреле 2019 года вышла статья, которая дополнительно проливает свет на процессы, происходящие в дерме, в данном случае ученые обратили внимание на коллаген.

Все знают, что верхний слой эпидермиса постоянно отшелушивается и заменяется из самовосстанавливающегося пула стволовых клеток, который находится в нижнем  (базальном) слое. Эти стволовые клетки имеют «корни», которыми крепятся к базальной мембране соединяющей  эпидермис и дерму. Это нужно для поддержания «стволового» состояния клетки – ее способности размножаться и дифференцироваться в другой тип клетки. И, вот теперь самое главное – на протяжении большей части времени стволовые клетки в эпидермисе делятся горизонтально, клонируя себя и добавляясь в пул обновления. Однако иногда они делятся вертикально, и новая клетка начинает созревать во взрослую клетку кожи, которая постепенно выталкивается вверх через слои эпидермиса.

Этот тип клеточного обмена – замена старых клеток в верхней части эпидермиса более молодыми клетками снизу – объясняет, как заживают порезы и как кожа остается молодой на вид. Однако с возрастом пул стволовых клеток истощается и клеточный оборот замедляется, в результате чего люди остаются с тонкой, хрупкой кожей.

Стволовые клетки, которые делятся вертикально, делают это из-за повреждения вследствие старения и обычного процесса оборота клеток, а также воздействия ультрафиолетового света или внешних стрессирующих факторов (загрязнение, истерание). И не только новая взрослая клетка начинает свое путешествие через эпидермис – исходная стволовая клетка также отталкивается от базального слоя, что приводит к ее созреванию. Это связано с тем, что корни поврежденной клетки ослабевают, поэтому не могут больше успешно крепиться к базальной мембране. Исследователи описывают этот шаг как некое соревнование, когда соседние здоровые стволовые клетки объединяются и «выгоняют» слабые стволовые клетки.

Поначалу это идет на пользу, избавляя кожу от неисправных, мутирующих клеток. Но, наступает момент, когда много стволовых клеток становятся поврежденными и начинают превосходить количественно здоровые клетки. Когда это происходит, кожа больше не может эффективно омолаживаться или реагировать на травмы.  Конкуренция стволовых клеток среди эпидермальных стволовых клеток поддерживает молодость кожи, но снижение конкуренции заканчивается ее старением.

Основой в этом процессе является коллаген-17, особый тип белка коллагена, который имеет важное значение для укоренения стволовых клеток в базальной мембране. Когда стволовые клетки повреждаются, они теряют драгоценное количество коллагена-17. Чем больше белка они теряют, тем слабее их связь с базальной мембраной, пока в конечном итоге их не вытесняют соседние здоровые клетки.

Хорошая новость заключается в том, что может быть способ повысить или сохранить уровень коллагена-17 в стволовых клетках, предотвращая этот процесс старения кожи.

www.nature.com/articles/s41586-019-1085-7

РАССМОТРИМ ПРОЦЕССЫ СТАРЕНИЯ КОЖИ

Кожа состоит из 3 слоев: эпидермиса, дермы и подкожно-жировой клетчатки (рис.1).

Толщина эпидермиса около 0,3 миллиметра, он подразделяется на роговой слой (stratum corneum), блестящий слой (stratum lucidum), который имеется только на самых толстых участках эпидермиса, зернистый слой (stratum granulosum), шиповатый слой (stratum spinosum) и базальный слой (stratum basale), – место нахождения меланоцитов.

Меланоциты синтезируют меланин, который транспортируется к кератиноцитам и обеспечивает защиту от УФО (ультрафиолетового изулучения).

Дерма – главная живая ткань кожи, состоит из фибробластов и межклеточного матрикса, в котором находятся потовые железы, волосяные фолликулы, капилляры, мышцы, нервные окончания.

Структурная целостность дермы обеспечивается волокнами коллагена I типа. Регуляция его синтеза обеспечивается балансом стимулятора цитокина TGFb и ингибирующим действием фактора АР-1. Деградация коллагена осуществляется матриксными металлопротеиназами (ММР). Клетки эпидермиса (кроме рогового слоя) и фибробласты имеют митохондрии, выполняющие различные функции в жизнедеятельности кожи и ее старении (doi.org/10.3390/biology8020029)

ГЛАВНЫЕ ПРИЗНАКИ СТАРЕНИЯ

  • снижается способность ранозаживления;
  • усиливается обезвоживание (потеря влаги);
  • увеличивается чувствительность (раздражительность);
  • увеличивается восприимчивость к раздражению и воспалению;
  • усиливается фотостарение (восприимчивость к УФО);
  • истончение кожи до состояния: “пергамент”;

Наибольшим изменениям в ходе старение подвержен дермальный слой, который истончается. За гомеостаз коллагена в коже отвечают фибробласты, поэтому нарушение их работы является существенной причиной старения.

По мере дифференцировке кератиноцитов при переходе от базального слоя к зернистому наблюдается фрагментация митохондриальной сети, размер митохондриальных кластеров уменьшаются, наблюдается фрагментация митохондрий, указывающая на снижение эффективности процессов окислительного фосфорилирования. (journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0174469)

Рис 1. Сравнение митохондриальной сети в stratum spinosum and stratum granulosum, что является отображением различных состояний в ходе дифференцировки кератиноцитов.

Митохондрии в фибробластах образуют митохондриальные кластерные сети, что свидетельствует о высокой биоэнергетической эффективности (рис.2).

Рис 2. Митохондрии в фибробластах (окрашивание MitoTracker red)

Нарушение динамики митохондриальной сети в фибробластах может быть свидетельством разнообразных нарушений, в том числе болезни Паркинсона и Альцгеймера (www.researchgate.net/publication/261602436_Mitochondrial_impairment_observed_in_fibroblasts_from_South_African_Parkinson’s_disease_patients_with_Parkin_mutations 2019); (febscongress.org/abstract_preview.aspx?idAbstractEnc=4424170094097092096096424170).

Роль митохондрий в коже важна для:

  • процессов клеточного сигналинга;
  • поддержания баланса металлопротеиназ (ММРs) и их ингибиторов;
  • заживления ран;
  • для пигментации;
  • для синтеза мелатонина
  • для роста волос;
  • в защите от инфекций.

Сигнальная функция ROS в коже необходима для иммунной защиты от инфекций (через активацию HIF1a, в регуляции дифференцировки стволовых клеток, в развитии волосяных фолликулов.

Фотостарение – это внешнее старение кожи, возникающее в ответ на воздействие солнечных лучей. Эпидермис с меланином поглощает большую часть UVB, а к повреждению фибробластов в дерме приводят более глубоко проникающие UVA (рис.3).

Рис. 3 Проникающая способность УФ лучей, приводящая к фотоповреждению клеток кожи.

Видимый и ИК свет также может приводить к повреждению кожи. Механизмы воздействия фотоповреждения включают повреждение мтДНК, измененный ROS сигналлинг, приводящий к активации транскрипционных факторов AP-1 и NFkB. Те, в свою очередь, снижают синтез проколлагена типа I и III. Помимо снижения синтеза коллагена усиливается его расщепление. Возникшее воспаление индуцирует активность матриксных металлопротеиназ.

Пигментация

Меланин, – это пигмент, который образуется в ответ на окислительные реакции в меланоцитах, а затем в виде меланосом переносится к кератиноцитам. Прохибитин, – белок внутренней мембраны митохондрий, вовлечен в регуляцию активности тирозиназы, – фермента, лимитирующего скорость синтеза меланина. Митохондрии находятся в тесном контакте с меланосомами, играя роль в их биогенезе при помощи белка Mfn2. (www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074552105000736); (www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960982214000086)

Рис. 4. Структурно-функциональная взаимосвязь митохондрий с меланосомами

(видео можно посмотреть по ссылке: ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0960982214000086-mmc2.mp4)

 У пациентов с митохондриальной дисфункцией чаще наблюдается витилиго (www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0923181109000528).

Синтез мелатонина

Синтез мелатонина – важный ответ кожи  на стресс. Мелатонин регулирует пигментные и барьерные фукнции кожи (www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5693733/)

Он может действовать как антиоксидант в коже, подверженной воздействию УФ и радиации.  Этот эффект был показан для кератиноцитов, меланоцитов и фибробластов в культуре. Механизм защиты от UVB индуцированного оксидативного стресса – в активации фактора NRF2 в меланоцитах и кератиноцитах. Кератиноциты должны пролиферировать, чтобы обеспечить надежный эпидермальный барьер, а УФ-индуцированная дисфункция МХ может привести к их апоптозу, что нарушит формирование эпидермального барьера. Мелатонин и его метаболиты координирует взаимодействие митохондрий с клетками кожи.

Митохондрии участвуют в биосинтезе мелатонина и его метаболизме. Существует по меньшей мере 2 пути метаболизма меланина в митохондриях. Мелатонин может накапливаться в митохондриях. Мелатонин и его метаболиты также влияют на биоэнергетические процессы в митохондриях, Мелатонин может быть донором электронов в ЭТЦ, увеличивая производство АТФ; ингибирует запущенную УФ индукцию апоптоза; является прямым скевенджером ROS; поддерживает мембранный потенциал митохондрий (Δψ); было высказано предположение, что мелатонин влияет на кальций-зависимую пору и стимулирует разобщающие белки (UCPs). (www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5693733/)

Рис. 5 Возможный механизм регуляции митохондриального и клеточного гомеостаза в коже мелатонином и его метаболитами А.

Мелатонин (М) предотвращает митохондриальный путь апоптоза. В. Мелатонин (М) связывается и ингибирует образование ROS. С. Низкие концентрации мелатонина запускают экспрессию синтазы азота D. Мелатонин может синтезироваться из серотонина и метаболизироваться в митохондрия

Защита от инфекции

Было показано, что гликолиз и продукция АТФ существенно возрастают в ответ на инфекцию Staphylococcus aureus, это включает ROS-сигналинг, который через активацию фактора HIF-1a приводит к рекрутированию иммунных клеток. (www.mdpi.com/2079-7737/8/2/29/htm)

Что происходит с митохондриями в стареющей коже?

В исследовании in vivo (journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0174469) было показано, что при старении происходит фрагментация митохондриальной сети в зернистом слое эпидермиса (stratum granulosum), что сопровождается снижением эффективности образования АТФ.

С возрастом накапливаются генетические повреждения митохондриальной ДНК. Накапливаются делеции mtDNA, впрочем, они выше также в участках кожи с большей солнечной экспозицией по сравнению с более защищенными. Однако солнечная экспозиция увеличивает уровень делеций лишь в эпидермисе, в дерме он остается неизменен. Частая делеция 4977 растет во всех слоях кожи, хотя некоторые исследователи и предполагают, что она коррелирует с солнечной экспозицией (www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022202X15400053).

Изменения фибробластов и частая делеция 4977bp

В стареющей коже нарушается спрединг (распластывание) фибробластов и их контакт с фибриллами коллагена. Снижение спрединга фибробластов активирует активность ММР-1, что приводит к деградации коллагеновых фибрилл, влияет на TGFb сигналинг, что снижает продукцию коллагена и других белков межклеточного матрикса. При этом фибробласты сохраняют способность к функциональной активации, которая может быть восстановлена воздействием на их распластывание (улучшение структурной поддержки, например, за счет гиалуроновой кислоты (www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4517525/)

Было показано in vivo, что уровень частой делеции 4977 существенно возрастает как при фотостарении так и при естественном старении кожи. Сниженный клеточный спрединг был ассоциирован с повышением частоты делеции (в 3.2. раза). Cниженный спрединг фибробластов индуцирует увеличение частой делеции через ROS.

Помимо частой делеции, в старых фибробластах накапливаются точечные мутации мтДНК. Происходит снижение активности комплекса 2 дыхательной цепи (www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022202X16005753#fig1). Трансверсия Т414G имеет сильную корреляцию со старением фибробластов. (www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0047637401003281)

Снижение количества мтДНК

Снижение количества мтДНК – один из признаков старения. (www.nature.com/articles/s41419-018-0765-9?_ga=2.243875781.1739316640.1532435236-1736063286.1532435236).

Мышкам вводили генную конструкцию, которая приводила к снижению количества мтДНК (что происходит при старении). Это сопровождалось снижением активности ферментов OXPHOS, образованием морщин и потерей волос, дисфункции волосяных фолликулов, воспалительному ответу, гиперкератозу, повышению экспрессии матриксных металлопроитеиназ, снижению экспрессии ингибитора матриксных металлопроитеиназ TIMP1. При чем, если генный конструкт выключали, изменения были обратимыми.

Это исследование показало, что баланс между протеолетическими ферментами ММР и их ингибиторами TIMP1 нарушается не только при старении, но и при истощении мтДНК. Восстановление количества мтДНК восстанавливало экспрессию ММР, что указывает на ведущую роль МХ как регуляторов старения кожи и потери волос. Взаимосвязь ремоделирования матрикса, оксидативного стресса и дисфункции МХ была показана (www.nature.com/articles/s41598-017-12129-5).

Рис. 6. Состояние кожи и волосяного покрова у mtDNA-depleter мышь после «включения» (истощение мтДНК) и «выключения» генного конструкта (восстановление мтДНК), приводящего к истощению мтДНК.

ЛИНИЯ NOBELbad

СОДЕРЖИТ (МС) КОТОРОЕ ДОКАЗАНО УСПЕШНО ПРОТИВОСТОИТ ВСЕМ ВЫШЕ УКАЗАННЫМ ПРОЦЕССАМ СТАРЕНИЯ КОЖИ ВПЕРВЫЕ ОБРАЩАЯ ИХ ВСПЯТЬ

При создании страницы использованы материалы: mt-eva.space/articles/mitokhondrii-i-starenie/stvolovye-kletki-i-mkh/kozha-i-mitokhondrii/?fbclid=IwAR1v1nJ8m_jqM7suepNrmE0dwoM9b2Gl_H8gLMngogpBy5DZeV2lvJNKdqg

ВАЖНОЕ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ:

Эффект от применения любого косметического средства ухода за кожей, также как и от косметологических процедур проявляется у всех людей в зависимости от:

  • возраста (до 35 лет эффект может проявляться за 30-50 дней, после 35-и лет от 6-8 месяцев;
  • коморбидности (сопутствующих заболеваний, индивидуальных особенностей, в том числе генетических, состояния кожного покрова);

Под эффектом можно понимать субъективные признаки: внешний вид – воспринимается окружающими. Объективные – изменения кожи, которые можно установить только с помощью специальных видов исследования: изменение экспрессии генов связанных с процессом старения кожи, гистологические изменения кожи. Кожа – это орган, который как и другие органы и системы человека у всех людей, имеет свою индивидуальную скорость старения и реагирования на то или иное “вмешательство” будь то средство ухода, или косметологическая процедура. Не существует универсальных сроков проявления того или иного эффекта.

ПЕРЕД УПОТРЕБЛЕНИЕМ ПРОДУКТА ЛЮДЯМ С ЧУВСТВИТЕЛЬНОЙ И СУХОЙ КОЖЕЙ РЕКОМЕНДУЕМ ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ У ДЕРМАТОЛОГА

Если по какой-то причине вы не можете посетить косметолога-дерматолога, вы можете воспользоваться:

  • упрощенной таблицей (см. ниже);
  • простым тестом: нанести на внутреннюю поверхность предплечья крем, если в течение суток заметите покраснение или иные изменения в месте нанесения – вам нужна консультация специалиста и до этого крем использовать нельзя.
Краткий “определитель” типа кожи

Указанные на страницах сайта ссылки на научные публикации предназначены исключительно для информирования специалистов, а не потребителей. Для решения вопроса врачом о целесообразности приема на фоне имеющихся у потребителя сопутствующих заболеваний и принимаемых им в связи с эти лекарственных препаратов и не служит прямым побуждением к приобретению данных средств.

Просим внимательно читать НАУЧНЫЕ статьи, указанные на этом сайте. То, что в ходе научных исследованиях и даже клинических апробациях тот или иной продукт/вещество показало выраженный клинический/эстетический эффект, не означает, что у потребителей с разным типом кожи, возрастом, коморбидностью гарантирован аналогичный результат.

ПОЧЕМУ НАШИ СРЕДСТВА УХОДА ЖЕЛАТЕЛЬНО ИСПОЛЬЗОВАТЬ ВМЕСТЕ С ПРЕПАРАТАМИ ЛИНИИ NOBELbad?

СЕНЕСЦЕНТНЫЕ КЛЕТКИ (СТАРЕЮЩИЕ МЕЛАНОЦИТЫ) — ВИНОВНИКИ СТАРЕНИЯ ЭПИДЕРМИСА

Меланоциты — крупные отростчатые клетки, располагающиеся в базальном слое эпидермиса, родственники клеток нервной системы. Они отвечают не только за цвет и защиту нашей кожи от солнечных ожогов, но вносят существенный вклад в реакцию на практически любые стрессовые воздействия, работая в содружестве с всеми остальными клетками кожи и нейроиммунной системой.

Несмотря на то, что за последние десятилетия ученые узнали много нового об особенностях жизни меланоцитов, мы до сих пор точно не знаем, сколько они живут. Точнее, не знаем, сколько живут меланоциты эпидермиса, срок жизни меланоцитов волосяных фолликулов нам известен, и он относительно небольшой — 3–5 лет. Что касается меланоцитов эпидермиса, известно, что после 30 лет их количество уменьшается примерно на 10–20% каждое десятилетие, т.е. живут они как минимум десятки лет.

Однако клеточная гибель — не единственный вариант, который ожидает «повидавшего жизнь» меланоцита. Также, как и многие другие клетки, меланоциты, которые накопили критическое количество повреждений и которые защитные системы клетки более не хотят допускать к делению, могут либо умереть, либо перейти в так называемое сенесцентное состояние. Это состояние, в котором они не способны более делиться и таким образом передавать дефектный геном, однако могут продолжать выполнять некоторые из своих функций, хотя и гораздо хуже, чем молодые коллеги. Проблема в том, что сенесцентные клетки также приобретают ассоциированный со старением секреторный фенотип (senescence associated secretory phenotype, SASP). Этот фенотип («образ жизни») связан с выделением во внеклеточную среду множества провоспалительных факторов, которые ускоряют старение тканей и приводят к развитию различных заболеваний. Этот процесс наиболее изучен у дермальных фибробластов, и нам известно негативное влияние сенесцентных фибробластов на состояние внеклеточного матрикса. Новое исследование ученых из США и Великобритании показало, что меланоциты в коже зрелых людей также приобретают сенесцентный фенотип. Более того, именно меланоциты предлагается считать основными виновниками старения эпидермиса.

Оказалось, что маркер старения p16INK4A, который поддерживает жизнеспособность стареющих клеток, препятствуя их апоптозу,  экспрессируется практически только сенесцентными меланоцитами. Меланоциты имеют менее эффективную систему репарации ДНК после окислительного повреждения, чем остальные клетки кожи, хотя именно они, как мы уже говорили, являются основными датчиками подобного вида стрессов в коже. Неудивительно, что защитные системы «выключают» пролиферативную активность накопивших повреждения зрелых меланоцитов (хотя и у молодых она невысокая). В молодости любые подобного типа клетки элиминируются иммунной системой, однако с возрастом ее активность также падает, поэтому сенесцентные клетки продолжают жить и «осложнять» жизнь своим соседям.

Так, в экспериментальных моделях секретируемые сенесцентными меланоцитами агенты нарушали деление базальных кератиноцитов, таким образом тормозя обновление клеток эпидермиса, а также вызывали уплощение дермоэпидермального соединения, что приводило к состоянию, аналогичному возрастной атрофии эпидермиса. И вовлечены сюда были механизмы, связанные с негативным воздействием активных форм кислорода на теломеры кератиноцитов. Более того, удаление сенесцентных меланоцитов приводило к восстановлению пролиферации эпидермальных клеток.

Надо отметить, что эти данные были получены не на живых людях, а на кожных эквивалентах. Однако исследование очень интересное и еще раз говорит нам о важности использования солнцезащитных средств, ведь именно ультрафиолет — важнейший фактор, обуславливающий повреждение меланоцитов. Наши препараты внутрь (сенолитики) Теломерозумаб и индуктор аутофагии NOBELbad способствуют обновлению состарившихся клеток, а средства ухода оказывают не только защитное действие от УФО, но и ремоделируют внеклеточный матрикс и возвращают коже реальную молодость.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31633821

В статье использованы материалы www.cmjournal.ru/